Назва острова походить від імені Закінфа, сина царя Фрігії Дардана. Потім, згідно з міфологією, острів був завойований Аркісіосом, дідом Одіссея. Згідно з Гомером, жителі Закінфа брали участь у поході на Трою під проводом Одіссея, разом із жителями Ітаки. Під час греко-перських воєн Закінф тримався нейтралітету й у римську епоху йому було надано автономія. У візантійську епоху острів двічі зазнав нальоту піратів та вандалів. У 1185 році острів був захоплений норманами із Сицилії і залишався під їх контролем до 1479 року, перейшовши потім до рук венеціанців. Венеціанцям дуже подобався острів, і вони прозвали його квіткою Леванта. У тривалих війнах імперії Османа з Венеціанською республікою (XV—XVIII ст.)за володіння Іонічним архіпелагом активну участь брали уродженці острова. Панування Венеції було перервано республіканською Францією за Кампо-Формійським мирним договором 1797 року, а потім у 1798 році французи були вибиті під час походу адмірала Ушакова. За підтримки Ушакова було створено грецьку державу Семи островів, яка проіснувала з 1800 до 1809 року. Згідно з Тільзитським світом французи повернулися на острови. Після закінчення Наполеонівських воєн у 1813 році острови під назвою «Іонічна республіка» стають британським протекторатом. У 1864 року англійці, під тиском островитян, змушені були передати острови, включаючи Закінф, відродженому на той час під час визвольної війни 1821—1829 років грецькій державі. 1953 року острів сильно постраждав від землетрусу.